Nové Audi A4 patří mezi nejbezpečnější automobily na trhu. Evropské konsorcium Euro NCAP udělilo novince s logem čtyř kruhů nejvyšší pětihvězdičkové ohodnocení za bezpečnost dospělých cestujících a dětí, jakož i za ochranu chodců.
Model Audi A4 kromě toho obdržel speciální ocenění „Euro NCAP advanced“ za sériově dodávanou multikolizní brzdu a na přání dodávaný systém Audi pre sense basic. Multikolizní brzda automaticky zpomalí vozidlo, dojde-li k nehodě, čímž sníží riziko smyku a dalších kolizí. Audi pre sense basic napne v situaci s vysokým rizikem kolize bezpečnostní pás a uzavře okna včetně střešního.
Dalším hlavním pilířem integrované bezpečnosti modelu Audi A4 je sériově dodávaný asistenční systém Audi pre sense city – předvídavý systém s funkcemi upozorňování na překážky a nouzového brzdění. Systém při rychlosti jízdy až 85 km/h sleduje, zda se na vozovce ve směru jízdy nenacházejí jiná vozidla nebo chodci. Hrozí-li kolize, upozorní řidiče v několika krocích: nejprve vizuálně a akusticky, pak krátkým přibrzděním. V případě potřeby nakonec zahájí automatické nouzové brzdění.
Pro Audi A4 je navíc nabízen velký počet dalších asistenčních systémů, které posouvají bezpečnost na ještě vyšší úroveň. Mezi ně patří například asistent pro vyhýbací manévry, asistent pro odbočování nebo upozorňování při vystupování. Zatímco asistent pro vyhýbací manévry podporuje řidiče ve snaze vyhnout se překážce, sleduje asistent pro odbočování protijedoucí vozidla při pomalé jízdě před odbočováním vlevo. V nebezpečných situacích zabrzdí A4 až do úplného zastavení, a zabrání tak odbočení, pokud se nebezpečně přibližuje protijedoucí vozidlo.
Upozorňování při vystupování minimalizuje riziko poranění při otvírání dveří. Červeně svítící diody LED upozorní cestující před otevřením dveří, že se zezadu přibližuje jiné vozidlo.
Organizace NCAP (New Car Assessment Program), založená v roce 1997, zkoumá vlastnosti nových vozidel při nárazových zkouškách. Konsorcium v roce 2015 zpřísnilo kritéria čelních a bočních nárazových testů, aby bylo možné ještě lépe simulovat průběh reálných nehod.